细胞的机械失调与许多疾病状态有关，从纤维化到肿瘤发生。因此，开发基于细胞“机械表型”的药物递送策略是非常可取的。为了实现这一目标，研究人员设计了四面体 DNA （TD） 结构来充当 DNA 机械胶囊 （DMC），可作为精确药物递送的工具。研究成果在Nature上发表，题为“DNA mechanocapsules for programmable piconewton responsive drug delivery”。

DMC由5-6个寡核苷酸组成，其中包括RGD偶联的化学修饰点、表面锚定点以及荧光团和猝灭对的位点。研究人员为了使四面体DNA机械胶囊的设计更加合理， 开发了一种对细胞力无反应的结构，通过建模显示了力诱导DMC破裂的轨迹，并预测了施加的力的空间位置和方向如何调整力响应阈值。首先通过将RGD放置在具有表面锚定基团的寡核苷酸上实现了这一点，然后，通过将内部RGD修饰转移到不同的点。建模预测DMC39pN在经历>39 pN的力时释放封装内容物，无论矢量方向如何，表明该设计适合力介导传递。

图源：Nature Communications（2024），doi：org/10.5281/zenodo.10052231

由于细胞受体力的作用，与粘附配体功能化的DMC在体外经历了机械变性。DMC的设计旨在封装大分子货物，例如葡聚糖和寡核苷酸药物，以实现最小的货物泄漏和高度抗核酸酶性能。通过流式细胞术验证了力诱导的DMC货物释放和细胞摄取。最终，研究人员证实了细胞牵引力大小对力诱导的HIF-1α mRNA敲低的方式产生影响。这些研究结果表明，DMC在靶向生物物理表型方面具有有效性，为其在免疫学和癌症生物学等领域的潜在有用应用提供了支持。

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