肿瘤代谢与表观遗传交叉领域取得重大突破性进展！中山大学肿瘤防治中心与南方医科大学联合研究团队在国际权威期刊Cell Research发表最新研究成果，首次揭示了甲硫氨酸代谢关键酶AHCY（S-腺苷同型半胱氨酸水解酶）通过与其代谢物腺苷形成复合物，以一种不依赖于传统甲基供体SAM的全新机制调控mRNA m6A甲基化，进而驱动脂肪酸合成与肿瘤发生的完整信号轴。这一发现不仅改写了我们对代谢-表观遗传互作的传统认知，更为肿瘤诊疗提供了全新的生物标志物和治疗靶点。
为何关注AHCY与腺苷？
肿瘤细胞的无限增殖能力依赖于其精密的代谢重编程机制。甲硫氨酸代谢作为一碳单位代谢的核心枢纽，长期被认为是通过产生S-腺苷甲硫氨酸（SAM）这一主要甲基供体来调控DNA、组蛋白和RNA的甲基化修饰，从而影响基因表达。然而，临床与基础研究均观察到令人困惑的现象：在多种肿瘤中，甲硫氨酸代谢关键酶AHCY的表达水平与mRNA m6A修饰强度呈现最强正相关，甚至超越了其上游的SAM合成酶MAT2A；更重要的是，单纯补充SAM并不能完全逆转甲硫氨酸缺乏导致的m6A水平下降。这提示科学家们：甲硫氨酸代谢可能通过某种独立于SAM的途径调控RNA表观遗传，而这条"隐秘通路"的分子机制长期成谜。
腺苷作为AHCY酶促反应的直接产物，既是细胞内代谢中间体，也是重要的信号分子。传统理论认为腺苷主要通过激活细胞表面受体（如A1、A2A等）发挥作用。但本研究团队敏锐地提出科学假说：AHCY与腺苷是否可能形成细胞内复合物，直接参与基因表达调控？ 这一假说若得以证实，将开创"代谢酶-代谢物复合体"作为直接表观遗传调控因子的全新范式。
AHCY-腺苷复合物的三重革命性作用
研究团队运用CRISPR全代谢酶文库筛选、荧光报告基因系统、生化重组实验、质谱分析、多组学整合及基因工程动物模型等前沿技术，系统阐明了AHCY-腺苷复合物的三大核心功能：
1. 颠覆性调控机制：非SAM依赖的m6A修饰调控通过构建SAM充足条件下的CRISPR筛选体系，研究团队锁定AHCY是m6A水平的关键正调控因子。敲除AHCY导致mRNA m6A含量显著降低（降幅达30-40%），而敲除SAM合成酶MAT2A虽降低SAM水平，但对m6A影响较弱。更关键的是，在AHCY缺失细胞中补充甲硫氨酸、SAM等代谢物均无法完全恢复m6A水平，但腺苷的添加能直接剂量依赖性地上调m6A修饰。这首次在分子层面证实：AHCY通过结合腺苷，绕开SAM通路直接调控m6A，打破了"甲硫氨酸代谢仅通过SAM影响表观遗传"的传统教条。
2. 精巧的分子开关：AHCY二聚化调控FTO去甲基化酶活性研究揭示了完整的信号转导链条：
腺苷结合AHCY后，诱导其从单体向二聚体转换，二聚体亲和力增强10倍以上
AHCY二聚体通过特定氨基酸位点（Q251、H162、D245）与m6A去甲基化酶FTO的Q86位点紧密结合
这种结合像"分子胶水"一样，将FTO"锚定"住，阻止其识别和结合含m6A修饰的RNA底物
特别是，AHCY二聚体特异性阻断FTO对VWDRACH基序（尤其是GADRACH序列）的识别，导致脂肪酸合成关键基因（ACACA、SCD1）的m6A修饰水平特异性升高，而非全局性m6A改变
3. 强大的生物学功能：驱动脂肪酸合成与肿瘤恶性表型m6A修饰增强导致ACACA和SCD1 mRNA稳定性与翻译效率提升，进而激活脂肪酸从头合成通路：
乙酰辅酶A羧化酶（ACC1）活性增强，促进丙二酰辅酶A生成
硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）活性提升，增加单不饱和脂肪酸比例
同位素示踪实验证实，AHCY-腺苷轴使肿瘤细胞从葡萄糖合成脂肪酸的能力提升2-3倍
脂质组学显示，AHCY缺失导致肿瘤细胞内脂肪酸总量下降40-50%，脂质滴减少60%，增殖速率降低50%
从实验室到临床：转化医学价值凸显
体内验证：遗传学证据确凿
基因敲除小鼠模型：在AOM/DSS诱导的结直肠癌模型中，肠上皮细胞特异性敲除Ahcy基因使肿瘤负荷降低60%，肿瘤数量减少55%
正交移植模型：在结直肠癌类器官原位移植模型中，Ahcy敲除联合Fto敲除可逆转肿瘤抑制表型，确证AHCY-FTO信号轴的因果性
患者来源异种移植（PDX）模型：外源性腺苷处理可显著促进PDX肿瘤生长（体积增大2.5倍），并上调增殖标志物Ki67
临床相关性：预后预测价值显著对101例结直肠癌和151例肺癌临床样本的分析揭示：
AHCY蛋白在肿瘤组织高表达：肿瘤 vs 癌旁组织，阳性率分别为78% vs 22%
AHCY与ACC1/SCD1表达正相关：Spearman相关系数r=0.68（p<0.001）
FTO表达与AHCY负相关：肿瘤中FTO表达下调，与AHCY表达呈负相关（r=-0.52）
生存分析：高AHCY表达患者5年总生存率降低35%（HR=1.85, p<0.01）；高AHCY且高腺苷信号特征的患者预后最差，中位生存期缩短18个月
多癌种验证：TCGA数据库分析显示，在胶质瘤、肝癌、肺腺癌等8种肿瘤中，AHCY高表达均与不良预后显著相关
创新突破点与科学意义
理论创新：提出"代谢酶-代谢物复合物"直接调控表观遗传的新范式传统代谢酶研究聚焦于其催化活性，而本研究首次揭示AHCY作为"代谢传感器"，其非酶功能（二聚化介导的蛋白互作）在肿瘤中更为关键。腺苷不仅是代谢中间体，更是变构配体，诱导AHCY构象改变并赋予其全新调控功能。这拓展了代谢酶"兼职功能"（moonlighting function）的理论边界。
技术创新：开发动态监测与精准干预新工具
AHCY-腺苷传感器：基于环状重排的GFP，在活细胞中实时可视化AHCY-腺苷复合物动态变化，为研究代谢-表观遗传互作提供通用平台
化学诱导邻近系统：利用ABA-ABI/PYL1系统可逆调控复合物丰度，精确解析其对FTO/m6A轴的影响
AHCY二聚体干扰肽：筛选出AA#7肽，特异性破坏AHCY二聚化，在体外和PDX模型中均显示强效抗肿瘤活性，为靶向"非酶功能"提供了概念验证
临床转化：开辟诊疗新路径
诊断：AHCY蛋白表达+腺苷信号特征可作为结直肠癌、肺癌等肿瘤的联合预后 biomarker，指导风险分层
治疗：AHCY二聚化界面是可成药口袋，开发小分子抑制剂或干扰肽可特异性阻断代谢-表观遗传恶性循环，且不影响正常细胞的一碳代谢（因保留AHCY酶活性）
联合策略：AHCY抑制剂可与Wnt抑制剂、免疫检查点阻断剂等联用，增强疗效
未来展望与挑战
本研究为肿瘤代谢靶向治疗开辟了新方向，但仍有若干问题值得深入探索：
组织特异性：AHCY-腺苷轴在不同肿瘤微环境（如缺氧、营养缺乏）中的活性如何调控？
动态监测：能否开发无创成像技术（如PET探针）实时监测患者体内AHCY-腺苷复合物水平？
药物开发：AA#7肽的成药性问题（稳定性、递送效率）及小分子抑制剂的筛选与优化
耐药机制：肿瘤细胞是否会通过代谢重塑（如增强腺苷外排）产生对AHCY靶向治疗的耐药性？
扩大应用：该机制是否适用于其他表观遗传修饰（如m5C、m1A）及非肿瘤疾病（如代谢综合征、神经退行性疾病）？
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