磷脂和核苷酸的合成是真核生物细胞中至关重要的代谢过程。磷脂是构成细胞膜的主要成分，而核苷酸不仅是DNA和RNA的基本构建块，也是能量传递、信号转导等重要生物功能的关键分子。这些代谢途径的紊乱与多种疾病（如癌症、神经退行性疾病等）密切相关，然而，这两条代谢途径之间的相互关系仍然理解不深。尽管两者的调控在维持细胞稳态和生理功能中起着重要作用，但它们之间的互作机制尚未得到系统阐明。了解这些互作不仅能加深我们对细胞代谢网络的理解，还可能揭示新型治疗靶点。
发表在nature子刊上名为Phospholipid biosynthesis modulates nucleotide metabolism and reductive capacity的研究旨在通过使用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）这一模式生物，探讨磷脂合成中的Kennedy途径，特别是胞苷三磷酸（CTP）的使用，如何影响核苷酸代谢和细胞的还原能力。研究的具体目标是：
1. 阐明当Kennedy途径受限时，细胞如何调节核苷酸的合成与再利用；
2. 研究这种代谢调节对细胞抗氧化能力的影响，特别是在复制衰老过程中；
3. 探讨Kennedy途径在维持细胞膜特性和整体代谢平衡中的作用。
图源：Nature Chemical Biology（2024），DOI： 10.1038/s41589-024-01689-z
为了深入研究磷脂合成与核苷酸代谢之间的关系，研究团队设计了多种实验策略：
① 基因学分析：通过敲除或抑制Kennedy途径中关键酶的表达，研究其对细胞代谢的影响。主要目标是观察CTP使用不足如何影响细胞的核苷酸代谢途径。
② 代谢分析：利用代谢组学技术，量化不同条件下的核苷酸、磷脂和抗氧化剂（如NADPH和谷胱甘肽）水平，分析细胞在代谢压力下的应对机制。
③ 衰老研究：对酿酒酵母进行长时间的复制培养，研究Kennedy途径在细胞复制衰老过程中的变化，并探讨其与抗氧化防御机制的关系。
通过一系列实验，研究团队发现Kennedy途径中的CTP使用对核苷酸代谢和细胞的抗氧化能力有显著影响。当Kennedy途径受限时，细胞的核苷酸再利用能力下降，导致核苷酸合成途径发生代偿性激活。这种代偿作用主要通过启动新的核苷酸合成（de novo synthesis）和磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）来实现。磷酸戊糖途径的激活不仅补充了核苷酸，还增加了NADPH的产生，NADPH作为还原剂在细胞抗氧化防御中起着关键作用。此外，谷胱甘肽的水平也随之升高，进一步增强了细胞的抗氧化能力。在细胞复制衰老过程中，研究发现Kennedy途径的活性显著下降。这表明，随着细胞年龄的增加，磷脂合成的调控可能是细胞适应性抗氧化防御的一部分，帮助老化细胞应对氧化应激。
本研究揭示了磷脂合成途径，特别是Kennedy途径，在细胞代谢中的关键调控作用。磷脂合成途径的选择不仅影响核苷酸的代谢平衡，还通过调节还原能力，维持细胞的抗氧化防御和膜特性。这些发现为我们理解细胞如何通过代谢途径的整合调节应对内外部压力提供了新的见解。
未来的研究可以进一步探讨这种代谢调节在不同疾病状态中的具体作用，并探索通过靶向这些代谢途径来改善细胞功能的可能性。研究成果有望为开发新型抗氧化治疗策略提供理论基础，帮助应对与代谢失调相关的疾病。
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