印记的Dlk1-Dio3域包含发育基因Dlk1和Rtl1，这些基因在不同细胞类型中的母体染色体上是沉默的。在这条母体染色体上，该域的印记控制区激活一个多顺反子，产生长链非编码RNA（lncRNA）Meg3以及许多miRNA（Mirg）和C/D盒snoRNA（Rian）。虽然Meg3 lncRNA是核定位且与母体染色体相关联，但其是否在顺式控制基因抑制尚不明确。

为了探究Meg3的功能，研究团队创建了携带异位多聚（A）信号的鼠胚胎干细胞（mESCs），从而减少多顺反子中的RNA水平，并生成了Rian−/− mESCs。通过对这些干细胞的分化研究，研究者们观察了Meg3 lncRNA在母体染色体上对Dlk1基因抑制的作用。此外，利用CRISPR介导的去甲基化技术，研究团队在父体Meg3启动子上实现了双等位基因Meg3表达，从而进一步探讨其对基因表达的影响。

图源：Nucleic Acids Research（2024）,https://doi.org/10.1093/nar/gkae247

研究发现，Meg3 lncRNA（但非Rian）在母体染色体上抑制Dlk1表达是必需的。通过CRISPR介导的去甲基化获得双等位基因Meg3表达，导致了双等位基因Dlk1的抑制以及Rtl1表达的丧失。lncRNA表达还与Meg3 5′端的DNA去甲基化和CTCF结合相关联。利用捕获高通量染色体构象捕获技术（Capture Hi-C），研究团队发现这种机制在母体染色体上形成了一个拓扑关联域（TAD）结构，将Meg3与Dlk1靠近。这种TAD结构和Meg3对基因抑制的需求可能解释了在人类DLK1-DIO3位点上异常MEG3表达与印记障碍相关联的原因。

这项研究为理解lncRNA在基因表达调控中的作用提供了新的视角，特别是在印记基因的表达调控方面。Meg3 lncRNA通过形成特定的染色质结构来介导基因的沉默，揭示了其在细胞分化和发育中的重要功能。这一发现不仅加深了我们对基因印记机制的理解，也为未来的基因治疗和疾病研究提供了潜在的靶点。

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