ADAR是一类催化RNA双链中腺苷（A）到次黄嘌呤（I）转换的酶类。由于次黄嘌呤在翻译过程中被视为鸟嘌呤（G），ADAR酶可以用于校正转录组中导致疾病的G-to-A突变。引导RNA（gRNA）能够引导ADAR反应至特定位点，但需要对ADAR引导链进行化学修饰，以促进递送、增加代谢稳定性并提高编辑反应的效率和选择性。

研究团队合成了包含新型核糖修饰核苷类似物（4'-C-甲基腺苷）的RNA，系统性地分析了不同核糖修饰（如4'-C-甲基化和锁核酸（LNA）替换）在引导链特定位置对ADAR反应的影响。通过高分辨率的ADAR-RNA复合物结构，研究团队解释了这些修饰对ADAR去氨反应机制的影响。

图源：Nucleic Acids Research（2024），https://doi.org/10.1093/nar/gkae461

研究结果表明，ADAR反应对引导链中的核糖修饰高度敏感。在引导链的不同位置进行LNA或4'-C-甲基化修饰会强烈抑制ADAR反应。具体来说，引导链中第-1和-2位的LNA修饰会阻碍ADAR反应，而4'-C-甲基化修饰仅在第-2位会产生抑制作用。

这些发现通过高分辨率的ADAR-RNA复合物结构得到了合理化解释，提供了关于ADAR去氨反应机制的新见解，并有助于设计高选择性的ADAR引导链，用于化学修饰RNA的治疗性编辑。

这项研究为开发新一代RNA编辑工具提供了重要的理论基础和实验依据。通过对ADAR引导链进行位点特异性化学修饰，可以显著提高编辑的效率和选择性，从而降低免疫原性和随机突变风险。这不仅为疾病相关突变的校正提供了新方法，还为基因治疗和精准医疗的发展开辟了新路径。

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