RNA结构开关通过其二级结构的变化调控基因表达。尽管在细菌中的研究较为深入，许多RNA结构开关已经被发现并验证，但在高等生物中，这些结构开关的研究还处于起步阶段。识别和验证这些开关对于理解基因表达调控机制具有重要意义。

研究团队开发了SwitchSeeker，这是一种结合计算预测和实验验证的方法，用于系统性识别和分析RNA结构开关。具体步骤如下：

1. 计算预测：通过生物信息学工具，对人类转录组进行全面扫描，预测潜在的RNA结构开关。

2. 实验验证：对预测出的RNA结构开关进行体内和体外实验验证，使用了多种技术，包括二甲基硫酸（DMS）诱变测序（DMS-MaPseq）和低温电子显微镜（Cryo-EM）。

3. 功能分析：使用基因组规模的CRISPR筛选，识别与RNA结构开关相互作用的调控因子。

图源：Nature Methods（2024），DOI: 10.1038/s41592-024-02335-1

通过SwitchSeeker，研究团队在人体转录组中识别了245个潜在的RNA结构开关。为了验证这一方法的有效性，研究者对RORC基因的3’非翻译区（3’UTR）中的一个新发现的RNA开关进行了详细研究。体内DMS诱变测序结合低温电子显微镜实验，证实了该RNA开关存在两种可变构象。此外，基因组规模的CRISPR筛选揭示了无义介导的mRNA降解机制对该RNA结构开关的构象特异性调控。

该研究首次提供了一个系统性、无偏见的方法来发现和验证高等生物中的RNA结构开关，为进一步理解RNA在基因表达调控中的复杂作用奠定了基础。这一方法的成功应用表明，RNA结构开关在哺乳动物细胞中的广泛存在及其在基因调控中的重要作用，未来的研究可以进一步探索这些结构开关在不同生理和病理条件下的功能。

SwitchSeeker方法的开发和应用，不仅丰富了RNA生物学的研究工具箱，也为RNA结构开关在基因治疗和疾病诊断中的潜在应用提供了新的思路。未来，通过对更多RNA开关的研究，我们可以更深入地理解基因表达的调控机制，并开发出新的基于RNA的治疗策略。

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