剪接体对新生前mRNA的共转录处理对于调节基因表达和维持基因组完整性至关重要。最近的一项研究中，研究人员阐明了剪接体在调节基因表达和维持基因组完整性方面对新生pre-mRNA的共转录加工的关键作用。研究成果已在国际期刊Nucleic Acids Research上发表，题为“Xrp1 governs the stress response program to spliceosome dysfunction”，论文为控制细胞稳态的复杂机制提供了新的见解。该研究重点关注果蝇想象细胞中功能性U5小核核糖核蛋白颗粒(snRNPs)的缺乏。研究结果表明，这种缺陷导致广泛的转录组重塑和高度诱变的r环的积累，引发强烈的应激反应和细胞周期停滞。

图源：Xrp1 governs the stress response program to spliceosome dysfunction，

doi：https://doi.org/10.1093/nar/gkae055

这项研究强调了U5 snRNPs在维持细胞稳态和基因组完整性方面不可或缺的作用，果蝇想象细胞中功能性U5 snRNPs的缺乏不仅会导致转录组重塑，还会导致高度诱变的r环的积累，从而引发强烈的应激反应，使细胞周期进程停止。尽管增殖能力受损，但U5 snRNP缺陷细胞表现出增加的蛋白质翻译和细胞大小，导致器官内生长失衡，最终通过凋亡被消除。该研究发现，Xrp1-Irbp18异源二聚体是U5 snRNP功能障碍下游转录和细胞应激程序的主要驱动因素。

研究人员已经发现了U5 snRNP缺陷和应激诱导的细胞衰老程序激活之间的关键联系， 在U5 snRNP缺陷细胞中，敲低Xrp1或Irbp18会减弱JNK和p53的活性，恢复正常的细胞周期进程和生长，并抑制细胞死亡。然而，减少Xrp1-Irbp18并不能挽救剪接缺陷，这强调了精确剪接对细胞和组织稳态的要求。该研究为剪接和DNA损伤反应之间的串扰提供了有价值的见解，将Xrp1-Irbp18异源二聚体定义为剪接体功能障碍的关键传感器和应激诱导的细胞衰老程序的介质。

该研究结果标志着我们对基因调控和细胞稳态的理解取得了重大进展，对剪接缺陷和细胞衰老相关疾病的新治疗策略的发展具有重要意义。

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