在mRNA疗法的革命性浪潮中，脂质纳米颗粒（LNP）作为关键的递送载体，其性能直接决定了治疗的成败。然而，传统可电离脂质在实现高效递送的同时，往往伴随着显著的炎症反应（即“反应原性”），这不仅影响患者耐受性，更可能削弱免疫治疗效果。近日，一项由赵宇等科学家发表于《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）的突破性研究，通过理性设计一种名为“膜破坏性两性离子”（Membrane-Destabilizing Zwitterionic, MeDZ）的新型脂质，成功在增强mRNA翻译效率与最小化LNP反应原性之间取得了前所未有的平衡，为下一代mRNA癌症疫苗的开发开辟了新路径。

一、核心挑战：mRNA递送的“双刃剑”

mRNA癌症疫苗的工作原理是将编码肿瘤相关抗原（TAA）的mRNA递送至抗原呈递细胞（APC），利用细胞自身的蛋白质合成机器生产抗原，从而激活强大的、靶向性的T细胞免疫应答。LNP是目前最主流的递送平台，其核心成分——可电离脂质，在生理pH下呈中性以降低毒性，而在酸性内体环境中则带正电，以促进与带负电的内体膜融合，释放mRNA。

然而，这一过程存在固有矛盾：

1. 高效递送需要强膜破坏能力：为了有效逃逸内体，脂质必须具备强大的膜扰动能力。

2. 低反应原性需要温和的相互作用：过强的膜破坏作用会触发先天免疫系统的警报，引发不必要的炎症级联反应，导致发热、疲劳等副作用，并可能抑制后续的适应性免疫应答。

因此，开发一种能智能响应环境、精准调控其活性的新型脂质，成为领域内的核心挑战。

二、创新解决方案：MeDZ脂质的精妙设计

研究团队提出的MeDZ脂质，其分子结构经过精心雕琢，包含三个关键部分：

• 吡啶基羧基甜菜碱（PyCB）：这是MeDZ的“智能开关”。

• 多尾烷基链：提供与细胞膜融合所需的疏水驱动力。

• 叔胺基连接子：辅助调节脂质的pKa值和整体构象。

MeDZ脂质的“智能”行为体现在其对pH的双重响应上：

• 在生理pH（~7.4）：PyCB头基与水分子形成稳定的氢键网络（PyCB-H₂O），呈现两性离子状态（同时带有正负电荷，净电荷为零）。这种高度亲水且电中性的表面特性，使得LNP在血液循环中极为“低调”，能有效规避免疫系统的识别，从而显著降低全身性反应原性。

• 在早期内体的弱酸性pH（~6.8）：环境中的H⁺浓度升高，触发PyCB头基发生快速的双位点质子化。计算模拟揭示，这一过程使其从两性离子状态迅速转变为带正电的水合氢离子状态（PyCB-H₃O⁺）。这种电荷的急剧反转，极大地增强了LNP与带负电的内体膜之间的静电吸引力，进而驱动高效的膜融合与破坏，确保mRNA被高效释放到细胞质中。

这种“生理条件下隐形，内体环境中爆发”的精准开关机制，是MeDZ脂质实现高效低毒的核心。

三、卓越的体内表现：效力与安全性的双重胜利

研究人员将编码模型抗原（OVA）或真实肿瘤抗原的mRNA封装于含MeDZ的LNP中，并在多种小鼠肿瘤模型（包括预防性和治疗性模型）中进行了系统评估。

1. 显著增强的抗肿瘤效力：

• 在B16-OVA黑色素瘤预防模型中，MeDZ-mRNA疫苗诱导的抗原特异性CD8⁺ T细胞数量是传统MC3-LNP对照组的数倍。

• 在更具挑战性的CT26结肠癌治疗模型中，MeDZ-mRNA疫苗单药治疗即可显著抑制肿瘤生长，并大幅延长小鼠生存期。当与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联用时，甚至观察到了完全治愈的效果。

2. 极大降低的反应原性：

• 关键的发现是，尽管MeDZ-LNP展现了更强的免疫激活能力，但其引发的全身性炎症反应却远低于传统LNP。

• 血清学分析显示，接种MeDZ-mRNA疫苗的小鼠，其促炎细胞因子（如IL-6, TNF-α）的水平显著低于接种MC3-LNP的小鼠。

• 这种低反应原性直接转化为更高的治疗窗口和更好的动物耐受性，为临床应用奠定了坚实的安全基础。

3. 高效的抗原表达：

• 机制研究表明，MeDZ-LNP的优越性能源于其卓越的内体逃逸能力和随后的高效mRNA翻译。在体内成像和组织分析中，MeDZ组在淋巴结等关键免疫器官中展现出更高水平、更持久的抗原表达，这是启动强大T细胞应答的前提。

四、未来展望：开启mRNA疗法新篇章

这项研究不仅报道了一种性能卓越的新型脂质MeDZ，更重要的是，它验证了“两性离子设计”作为一种通用策略的巨大潜力。通过精确调控脂质头基的化学结构，可以赋予LNP前所未有的环境响应智能，从而解耦递送效率与毒性的固有矛盾。

对于致力于核酸药物上游原料开发的企业而言，MeDZ的成功凸显了高纯度、定制化脂质在下一代LNP配方中的核心价值。随着mRNA技术从传染病疫苗向癌症治疗、蛋白替代疗法等更广阔领域拓展，对兼具高递送效率与低反应原性的先进递送系统的需求将日益迫切。MeDZ脂质及其设计理念，无疑为满足这一需求提供了强有力的工具，有望加速mRNA癌症疫苗从实验室走向临床，最终惠及全球癌症患者。

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