乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的重大公共卫生挑战，影响着超过2.5亿人。尽管现有核苷（酸）类似物（NAs）能有效抑制病毒复制，但它们无法清除病毒的“生命中枢”——共价闭合环状DNA（cccDNA），因此患者通常需要终身服药。而干扰素疗法虽能提供有限的“功能性治愈”（即停药后持续的HBsAg清除和HBV DNA检测不到），但其疗效有限且副作用显著。
近年来，以RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）为代表的基因沉默疗法，因其能直接靶向并降解病毒mRNA，从而强力抑制所有病毒蛋白（包括HBsAg）的产生，被视为实现乙肝功能性治愈的关键路径。然而，单一机制的疗法往往难以彻底清除病毒库。现在，一项发表于《Nature Communications》的最新研究（Liu et al., Nat Commun 2025）带来了一个令人振奋的消息：一种名为KC13-M2G2的新型双特异性寡核苷酸药物，在临床前模型中展现出了超越现有疗法的卓越效力，有望成为乙肝治疗领域的一匹黑马。
一、KC13-M2G2：集两大“神技”于一身的创新分子
KC13-M2G2并非简单的两种药物混合，而是一个经过精密设计的单一分子实体。它巧妙地将两种强大的抗病毒机制融合在一起：
RNA干扰（RNAi） 这部分功能类似于已进入后期临床试验的药物Elebsiran（JNJ-3989），能够高效、持久地沉默HBV的所有mRNA转录本，从而深度降低HBsAg、HBeAg和HBV DNA。
免疫刺激（TLR8激动剂） 分子的另一端则连接了一个Toll样受体8（TLR8）激动剂。TLR8是存在于免疫细胞（如单核细胞、树突状细胞）内体中的一种模式识别受体。激活TLR8可以触发强烈的先天免疫反应，释放多种促炎细胞因子（如IL-12, TNF-α），进而激活适应性免疫系统，特别是细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），这对于最终清除被感染的肝细胞至关重要。
这种“一石二鸟”的设计思路，旨在同时解决乙肝治愈的两大核心难题：深度抑制病毒抗原（尤其是HBsAg，它是免疫耐受的关键）。
二、临床前数据亮眼：全面超越现有疗法
研究团队在表达HBV的人源化肝脏小鼠模型（rAAV-HBV-D mice）中，对KC13-M2G2进行了严格的评估，并将其与当前领先的疗法进行头对头比较，包括：
Elebsiran（3 mg/kg, QWx3）：代表新一代RNAi疗法。
Bepirovirsen（22 mg/kg, BIWx1+QWx3）：代表先进的ASO疗法。
恩替卡韦（ETV, 0.1 mg/kg, daily）：代表标准NAs疗法。
结果令人印象深刻：
HBsAg清除： KC13-M2G2在所有测试剂量（0.1, 0.3, 1, 3 mg/kg）下均实现了快速且深度的HBsAg下降。在最高剂量（3 mg/kg）下，其效果不仅优于Elebsiran，甚至达到了与Bepirovirsen相当的水平。更重要的是，在一个独立的实验中，KC13-M2G2成功诱导了抗-HBs抗体（HBsAb）的产生，这标志着宿主免疫系统已被成功唤醒，开始主动对抗病毒，这是走向功能性治愈的关键一步。
HBV DNA与HBeAg抑制： KC13-M2G2同样展现出对HBV DNA和HBeAg的强大抑制能力，效果优于或等同于对照药物。
安全性： 研究监测了血浆ALT（丙氨酸氨基转移酶）水平作为肝损伤的指标。结果显示，KC13-M2G2治疗并未引起显著的ALT升高，表明其具有良好的肝脏安全性。组织病理学分析也证实，该药物主要引起预期的、与TLR8激活相关的免疫细胞（如泡沫状巨噬细胞）在淋巴结的聚集，而未观察到严重的肝毒性。
三、“双引擎”驱动：协同效应是成功的关键
KC13-M2G2的成功并非两种机制的简单叠加，而是产生了强大的协同效应（Synergy）。
RNAi先行，破除免疫耐受： 首先，RNAi部分强力压制了HBsAg的水平。高浓度的HBsAg是导致T细胞耗竭和免疫耐受的罪魁祸首。通过大幅降低这一“免疫屏障”，为后续的免疫激活扫清了道路。
TLR8激活，点燃免疫之火： 在病毒抗原压力减轻后，TLR8激动剂适时激活先天免疫系统。被激活的抗原呈递细胞能够更有效地处理和呈递残留的病毒抗原，从而成功启动和扩增针对HBV的特异性T细胞和B细胞反应。
形成正向循环： 激活的免疫系统不仅能进一步清除病毒，还能产生抗-HBs抗体，提供长期的免疫保护，防止病毒反弹。
这种“先抑后扬”的策略，完美模拟了理想的功能性治愈过程：先用药物强力压制病毒，再用免疫疗法巩固战果并建立长期免疫记忆。
四、行业启示：为乙肝治愈组合疗法指明新方向
这项研究的意义远不止于KC13-M2G2本身。它为整个乙肝治愈领域提供了重要的概念验证：
双特异性/多功能分子是未来趋势： 将直接抗病毒作用与免疫调节功能整合到一个分子中，可以简化治疗方案（单药 vs 联合用药），提高患者依从性，并可能通过内在的协同作用获得更优的疗效。
TLR激动剂的价值重获关注： 尽管早期TLR激动剂因全身性炎症毒性而受挫，但通过与靶向递送系统（如GalNAc，可将药物精准送达肝细胞）或像KC13-M2G2这样的局部作用设计相结合，可以有效控制其活性范围，最大化疗效的同时最小化副作用。
HBsAg清除与抗-HBs血清学转换是核心目标： KC13-M2G2能够诱导抗-HBs的产生，这一终点指标比单纯的HBsAg下降更具临床意义，因为它预示着持久的免疫控制。
当然，KC13-M2G2目前仍处于临床前阶段。其在人体中的安全性、耐受性和有效性仍有待I期临床试验的验证。特别是TLR8激活带来的潜在细胞因子释放风险，需要在临床中被密切监控。
结语
从“终身服药”到“一次治愈”，乙肝治疗的范式正在发生深刻变革。KC13-M2G2这类创新的双特异性寡核苷酸药物，以其独特的“抗病毒+免疫激活”双重机制，为我们描绘了一幅充满希望的蓝图。它不仅是药物化学的一次精妙杰作，更是向乙肝功能性治愈这一终极目标迈出的坚实一步。我们有理由期待，随着更多此类创新疗法的涌现，乙肝患者的“治愈梦”终将照进现实。
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