近期，发表在 Nature 的最新研究《Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation》揭示了核苷酸代谢失衡与炎症反应之间的重要分子机制。研究团队发现，核糖核苷酸（rNTPs）异常掺入线粒体 DNA（mtDNA）会触发 DNA 损伤和外泄，从而激活 cGAS–STING 先天免疫通路，推动炎症及衰老相关表型的发生。这一发现不仅深化了对 代谢-免疫-衰老交叉通路的理解，也为核苷酸代谢调控相关疾病的干预提供了潜在思路。

研究背景

核苷酸代谢在维持 DNA 完整性和细胞稳态中起关键作用。此前已有研究表明，核苷酸合成失衡可导致线粒体 DNA 外泄并触发炎症反应，但具体机制尚不清楚。本研究通过小鼠模型与

细胞实验，进一步揭示了 rNTP 错误掺入 mtDNA 是驱动炎症的重要环节。

主要发现

1. 核苷酸代谢失衡 → rNTP 异常掺入 mtDNA

   在缺乏线粒体外切核酸酶 MGME1 的小鼠肾脏炎症模型中，研究者观察到 rNTP 在 mtDNA 中的累积。

   在衰老小鼠多个组织，以及缺失线粒体 i-AAA 蛋白酶 YME1L 的细胞中，也出现类似现象。

2. 衰老和细胞周期停滞的联系

   在合成脱氧核苷酸能力下降的衰老或周期停滞细胞中，mtDNA 的 rNTP 含量显著升高。

   这一变化导致 mtDNA 更容易外泄至胞质，并激活 cGAS–STING 通路。

3. 炎症与衰老相关表型（SASP）

   rNTP 异常掺入触发的 mtDNA 外泄，会驱动 衰老相关分泌表型（SASP），释放多种炎症因子。

   值得关注的是，外源性添加 脱氧核苷（dNs） 可显著缓解这一过程。

产业与应用意义

• 医药研发：通过靶向核苷酸代谢、提高 dNTP 水平，可能为抗炎症、抗衰老和代谢相关疾病提供新策略。

• 核苷酸产品应用：外源性脱氧核苷在实验中表现出抑制炎症和 SASP 的效果，提示其在药物研发及功能性营养补充剂中的潜在价值。

• 衰老与慢性疾病：研究揭示了衰老细胞中 mtDNA 异常与炎症之间的直接联系，这对 肾脏疾病、肿瘤免疫以及免疫衰老 等领域具有参考意义。

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