RNA 分子不仅由四种标准核苷酸组成，还广泛存在转录后修饰（post-transcriptional modifications），其中N6-甲基腺苷（m6A）、N6,N6-二甲基腺苷（m6,6A 以及 N6-异戊烯腺苷（i6A） 等修饰在 RNA 稳定性、翻译调控与细胞功能中扮演关键角色。
然而，当 RNA 被降解时，这些修饰核苷被释放出来，如何被机体代谢、处理并避免毒性累积，一直是未解之谜。

研究发现

该研究团队系统解析了三种 RNA 来源的修饰腺苷（m6A、m6,6A 和 i6A）的代谢途径，发现它们通过腺苷激酶（ADK）与腺苷脱氨酶样蛋白（ADAL）的协同作用，最终转化为次黄苷酸（IMP），从而减轻其潜在的细胞毒性。

具体机制如下：

1. ADK 催化磷酸化 → 将修饰腺苷转化为修饰腺苷一磷酸（AMPs）；

2. ADAL 脱氨作用 → 将修饰 AMPs 转换为 IMP，进入正常嘌呤代谢循环。

关键实验结果

• Adal基因敲除小鼠：N6 修饰的 AMPs 异常累积，导致AMPK 被变构抑制，从而引发葡萄糖代谢失调；

• ADK缺陷小鼠：三种修饰腺苷水平显著升高，导致早期死亡，符合其在人类中与嘌呤代谢遗传病 的关联；

• 机制性发现：过量 m6A、m6,6A、i6A 干扰溶酶体膜蛋白功能，损害溶酶体稳态，引起脂质代谢障碍和细胞毒性。

行业意义

1. 拓展了 RNA 修饰生物学研究：首次揭示修饰腺苷的分解代谢路径，弥合了 RNA 修饰与嘌呤代谢之间的空白。

2. 连接 RNA 代谢与代谢疾病：证明修饰核苷异常积累可通过 AMPK 与溶酶体途径影响糖脂代谢，提示 RNA 修饰代谢异常可能是代谢综合征及相关疾病的新机制。

3. 潜在的临床靶点：ADK 与 ADAL 可作为调控 RNA 修饰代谢稳态的重要分子，有望成为罕见遗传病、代谢疾病甚至癌症治疗的新靶点。

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