结核病（TB） 依然是全球感染性疾病中死亡率最高的疾病之一，每年导致数百万人失去生命。尽管卡介苗（BCG）已经被使用近百年，但其对成人肺结核的保护效力有限，亟需更为有效的疫苗方案。近期，Cell 期刊发表的一项研究为结核病疫苗研发带来了重要突破。

抗原筛选的核心挑战

   结核分枝杆菌（M. tuberculosis, Mtb）基因组庞大，编码数千种潜在抗原。长期以来，如何从庞大的抗原库中识别能够有效诱导保护性 CD4⁺ T 细胞应答的候选抗原，是 TB 疫苗研发的最大瓶颈之一。

   该研究团队针对人类 CD4 T 细胞反应的抗原谱，设计了一个系统性的 小鼠模型抗原功效筛查实验。他们的结果揭示出抗原在保护效应上存在显著差异，其中多数表现出强保护作用的抗原此前并未进入临床研发管线。这一发现提示，现有 TB 疫苗研发的候选抗原布局可能存在重大遗漏。

免疫交叉反应与抗原簇

   研究还发现，系统发育上相近的抗原之间常常存在 免疫学交叉反应，即不同蛋白质可能共享相似的 CD4 T 细胞表位。这一机制不仅解释了部分抗原保护效力的差异，也为未来疫苗的多抗原组合设计提供了理论依据。

三价 mRNA 疫苗的设计与验证

   在筛选结果基础上，研究团队选择了三个最具保护潜力的抗原：

• PPE20      (Rv1387)

• EsxG (Rv0287)

• PE18 (Rv1788)

   他们开发了一款三价 mRNA 疫苗，并在多种小鼠模型中测试其效果。结果显示，这一 mRNA 疫苗不仅能够增强 BCG 的保护效应，还在部分模型中超越了 BCG 的单独防护能力。

人群免疫学证据

   更为重要的是，在一项涉及 84% 曾暴露于结核分枝杆菌人群 的检测中，上述三个抗原均能引发明显的 细胞免疫反应。这为其在临床开发中的可行性提供了坚实的人体免疫学依据。

行业意义与未来展望

   这项研究的意义主要体现在三方面：

1. 提出了系统性筛选方法：通过基于人类免疫反应的抗原库挖掘，科学家能够更有针对性地锁定保护性抗原。

2. 丰富了抗原选择范围：研究揭示了许多此前被忽略但具备高度保护效力的抗原，为疫苗研发提供了全新目标。

3. 验证了 mRNA 平台的潜力：mRNA 技术的灵活性和多抗原组合能力，使其成为下一代结核疫苗的重要候选路径。

   随着 mRNA 疫苗平台的成熟，以及临床前研究不断积累的数据，该研究不仅为结核病疫苗开发提供了新的方向，还可能推动全球抗击结核的策略升级。

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