一项最新研究揭示了冠状病毒2′-O-甲基转移酶（2′-O-MTase）活性对病毒致病性的影响，并找出了关键的氨基酸残基。这一发现对于理解病毒的复制机制和免疫逃逸策略具有重要意义，也为开发新的抗病毒疗法提供了可能。

此前的研究通过靶向诱变K-D-K-E基序，已经证明2′-O-MTase活性对病毒有效复制和免疫逃逸至关重要。2′-O-MTase的K-D-K-E催化基序在多种病毒中高度保守，包括黄病毒、痘病毒和冠状病毒，甚至在哺乳动物中也存在。然而，本研究揭示了SARS-CoV-2与SARS-CoV之间2′-O-MTase活性差异的自然证据，即使它们的催化中心始终活跃。

图源: Doi: 10.1038/s41392-024-01860-x

研究团队通过对SARS-CoV-2和SARS-CoV的2′-O-MTase进行了深入分析，识别出关键氨基酸残基（Leu-36、Asn-138和Ile-153），这些残基决定了两者之间的2′-O-MTase活性差异。他们进一步通过实验验证了这些残基对RNA结合亲和力和RNA底物适应性的增强作用。

1. 增强的RNA结合亲和力：研究发现，SARS-CoV-2的2′-O-MTase在Leu-36、Asn-138和Ile-153残基的作用下，具有更强的RNA结合亲和力。这些残基显著增强了2′-O-MTase的活性和对RNA底物的适应性。

2. 三重替换实验：当将SARS-CoV-2的nsp16中的Leu36、Asn138和Ile153替换为SARS-CoV中的对应残基（Ile36、His138、Leu153）时，观察到病毒2′-O-甲基化水平和病毒复制能力成比例下降。

3. 免疫反应增强：上述替换导致体外和体内的I型干扰素（IFN-I）和促炎性细胞因子的显著上调，这依赖于黑色素分化相关蛋白5（MDA5）和遗传学与生理学实验室2（LGP2）的协同感应。

这些发现表明，除了K-D-K-E基序外，2′-O-MTase的其他残基也会影响病毒的复制和致病性。因此，监测nsp16残基的变化可能有助于识别和评估未来自然突变导致的病毒致病性变化。

研究团队计划进一步探讨这些关键残基的作用机制，并评估基于这些发现的抗病毒策略在动物模型和临床试验中的效果。同时，他们也将继续研究其他病毒中的2′-O-MTase，以发现更广泛的抗病毒策略。

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