一、引言
核苷与核苷酸是遗传物质的基本构筑单元，广泛存在于所有已知生命体系中。核苷类似物（Nucleoside Analogs, NAs）作为内源性核苷的人工结构模拟物，已发展为一类重要的治疗药物，目前已有 30 余种获批临床应用。核苷类似物主要用于艾滋病、病毒性肝炎等感染性疾病的治疗，同时在肿瘤治疗领域也发挥着关键作用。作为抗代谢类药物，核苷类似物可模拟天然核苷，竞争性抑制核酸代谢通路中的关键酶，或掺入核酸链引发链终止、干扰表观遗传修饰与 DNA 修复过程，从而发挥药理效应。
尽管核苷类似物具有重要的临床价值，但其化学空间的系统探索长期受限于合成瓶颈。核苷分子极性高、易被酶降解，需通过结构修饰提升药效、靶向性、细胞摄取效率与代谢稳定性；而传统合成策略步骤冗长、转化繁琐，难以实现高效的结构多样化构建。此外，核苷合成中广泛采用的沃布吕根（Vorbrüggen）偶联反应仅适用于 N - 连接核苷，且易生成异构体混合物，进一步制约了核苷类似物的高效合成与结构拓展。
二、结果
2.1 平台构建思路
为突破上述合成瓶颈，本研究提出 “核碱基最后引入”的模块化合成策略，依托从头合成的灵活性，实现通用手性砌块的快速、高对映选择性与非对映选择性制备。三氟硼酸盐基团因兼具化学稳定性与偶联反应普适性，被选为核心功能化位点。本研究旨在建立一套统一合成平台 ，从廉价非手性原料出发，经单一高光学纯度核苷合成子，高效构建各类主流核苷类似物。
2.2 关键砌块的合成
合成路线以脯氨酸催化 α- 氯代硼基醛 4 与二氧环己酮 5 的羟醛反应为起点，以良好收率与优异非对映选择性得到硼化氯代醇 6（图 2.2A）。该反应通过动态动力学拆分进行，优势过渡态选择性生成主非对映异构体；产物 6 的外消旋体可通过简单过滤去除，最终获得 “>99% ee” 的高光学纯中间体。
图 2.2A 硼基羟醛加合物的规模化制备与对映体富集
将关键合成子 6 经选择性还原与环化转化，可构建 C4’位携带甲基、氰基、叠氮基、甲氧基等多样修饰的核糖核心砌块 BB1–BB9（图 2.2B）。此外，6 经还原胺化–环化可高效构筑亚氨基核苷骨架，与硫化钠反应则以优异收率得到硫代核苷骨架。
图 2.2B 修饰型核苷类似物砌块的合成路线
2.3 光氧化还原偶联反应优化
获得砌块 BB1–BB9 后，研究聚焦于光氧化还原偶联这一关键步骤，实现砌块向目标核苷类似物的转化。C-C 偶联条件优化表明：芳基碘化物为最优偶联底物，严格除氧的 1,4 - 二氧六环为最佳溶剂；在所筛光催化剂中，Ir [dF (CF3) ppy] 2 (dtbbpy) PF6 催化效率最优，以 5 - 碘尿嘧啶为底物合成保护型假尿苷衍生物 13，收率达 44%（图 2.3A）。
图 2.3A C-C 型光氧化还原偶联反应条件优化
针对 C-N 偶联反应，经 11 种催化剂高通量筛选，确定吖啶鎓有机光氧化还原催化剂为最优选择；并进一步筛选出醋酸铜为铜源、4,4'- 二叔丁基 - 2,2'- 联吡啶为配体，辅以醋酸钾与叔丁基过氧化氢，显著提升反应效率，以总收率 68% 得到保护型 N - 连接核苷类似物 17 与 18（图 2.3B）。
图 2.3B C-N 型光氧化还原偶联反应的高通量优化
2.4 化合物库构建与底物适用范围
依托该统一平台，本研究成功构建包含71 个结构多样成员的核苷类似物库，覆盖磷酰胺前药（ProTides）、C4’- 官能化核苷类似物、亚氨基核苷、硫代核苷等多种类型。其中 45 个 ProTide 衍生物为全新化合物，显著拓展了该领域尚未充分挖掘的化学空间。与已有方法相比，本平台可大幅缩短合成步骤，高效获得传统方法难以构建的亚氨基核苷与硫代核苷骨架。
2.5 化学信息学分析与生物学评价
为直观表征化合物库的结构多样性，研究采用分子指纹聚类与降维方法，将自建库与已知核苷类似物化学空间进行对比。结果显示，本库可有效覆盖已上市核苷类药物的化学空间，在 4 个主要聚类簇中占据 3 个，体现良好的结构代表性。基于细胞水平的 HIV 复制子筛选实验表明，库中3 个化合物呈现纳摩尔至微摩尔级抗病毒活性，与 FDA 获批抗 HIV 药物活性相当。
三、讨论
本研究开发的统一合成平台，是核苷类似物合成领域的重要突破，成功解决了长期制约核苷化学空间拓展的核心合成难题。该方法以单一可规模化中间体为起点，实现多类核苷类似物的统一、模块化、快速合成，可高效制备适用于高通量筛选的多样化核苷类似物库；71 个结构差异化且具有抗病毒活性的化合物，充分验证了平台的灵活性与合成效率。
所获抗 HIV-1 活性苗头化合物的发现，证实该平台可显著加速核苷类似物的药物发现进程。后续工作将进一步拓展化合物库多样性、优化苗头化合物活性，并拓展抗肿瘤等其他治疗领域应用。平台的模块化设计便于兼容新型砌块与偶联策略，可适配核苷治疗领域的持续发展，保持长期适用性与拓展性。
四、结论
综上，本研究建立了一套可规模化、高通量的核苷类似物统一合成平台，实现结构多样化核苷类似物的快速模块化制备。该平台突破了传统合成的关键瓶颈，高效获取多种难合成核苷骨架，显著扩大了可及核苷化学空间。通过 71 个化合物库的构建与抗病毒活性苗头化合物的发现，验证了该平台在药物发现中的实用价值，展现出其在下一代核苷类治疗药物开发中的重要应用潜力。
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