髓系恶性肿瘤（如急性髓系白血病，AML）中，TET2基因的突变已被证实是肿瘤发生和发展的关键因素。TET2编码的酶主要负责5-甲基胞嘧啶（5-mC）的氧化，但在TET2缺失的造血干细胞和前体细胞中观察到的染色质开放状态，似乎与其在DNA修饰方面的既定功能并不一致。先前研究显示TET2缺失会引起染色质开放，激活异常的造血干细胞自我更新的相关基因。然而，TET2在RNA修饰和染色质调控方面的作用尚未充分研究。
本研究的核心目标是探索TET2在RNA m5C氧化中的具体作用，以及这一过程对染色质状态和髓系恶性肿瘤进展的影响。研究人员还致力于揭示是否存在其他关键分子在这一过程中与TET2共同调控染色质状态，并研究这些发现是否可为TET2突变相关的恶性肿瘤治疗提供新的靶标。
研究团队采用了多种实验方法与模型，以解析TET2及其下游效应的具体分子机制，包括：
RNA m5C修饰检测：运用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）定量检测TET2在RNA中氧化m5C的活性。
染色质和RNA结合蛋白分析：采用免疫共沉淀和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等方法，研究m5C结合蛋白（尤其是MBD6）在染色质调控中的作用。
细胞和小鼠模型实验：利用CRISPR-Cas9敲除和过表达TET2，结合MBD6敲除来观察其对白血病细胞增殖、染色质状态和造血功能的影响。
图源：Nature（2024，DOI： 10.1038/s41586-024-07969-x）
MBD6识别m5C修饰RNA：在染色质上，RNA中的m5C修饰可以被甲基CpG结合结构域蛋白MBD6识别，并引导去泛素化H2AK119ub，进而促进染色质开放。
TET2对m5C的氧化作用：TET2通过氧化m5C对MBD6的去泛素化过程产生拮抗效应，从而调控染色质的开放度。
TET2缺失导致染色质异常开放：在缺乏TET2的情况下，H2AK119ub水平显著降低，染色质更为开放，导致造血干细胞中的基因异常激活。
TET2突变白血病细胞对MBD6依赖性：在TET2突变的白血病细胞中，敲除MBD6可以显著阻止癌细胞的增殖，部分恢复由TET2缺失引起的造血缺陷。
本研究阐明了TET2通过RNA m5C氧化调控染色质状态的新机制，揭示了MBD6作为关键调控因子的作用。这一发现不仅丰富了我们对TET2突变在髓系恶性肿瘤中致病机制的理解，还表明MBD6可作为针对TET2突变恶性肿瘤的潜在治疗靶点。
临床意义：MBD6在TET2缺失白血病细胞中的依赖性表明，靶向MBD6的药物开发可能有效抑制TET2突变白血病的进展，为TET2突变相关的髓系恶性肿瘤提供了一种新的治疗策略。
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