一项新研究揭示了调节RNA剪接的小分子药物的多样性，并为合理药物设计提出了新的规则。这项研究利用SMN2剪接修饰剂SMN-C5作为原型，深入探讨小分子剪接修饰剂的作用机制，并提出了5′-剪接位点膨胀修复的概念。

RNA剪接是基因表达过程中至关重要的一环，任何异常的剪接活动都可能导致疾病。因此，能够调节RNA剪接的小分子药物正成为药物研发的一个新兴方向。此前，SMN2剪接修饰剂SMN-C5已被研究用于了解小分子如何修饰RNA剪接。

图源：Nucleic Acids Research（2024），https://doi.org/10.1093/nar/gkae201

该研究团队通过体外结合实验和核磁共振(NMR)波谱分析，确定了四种其他小分子剪接修饰剂（risdiplam、branaplam、SMN-CX和SMN-CY）的结合模式，这些修饰剂能够调节SMN2或HTT基因的剪接。研究特别关注了含有G-2A-1G+1U+2基序的5′-剪接位点中的未配对腺嘌呤的RNA表位。

尽管这些小分子修饰剂的骨架结构存在显著差异，risdiplam、SMN-CX、SMN-CY和branaplam与RNA表位的结合方式与SMN-C5相似。这表明，5′-剪接位点膨胀修复机制具有普遍性。这些发现不仅加深了对针对A-1膨胀的5′-剪接位点的小分子剪接修饰剂的化学多样性的理解，还识别出了调节5′-剪接位点选择所需的共同药效团。

这项研究展示了不同小分子如何通过相似的方式与RNA表位结合，从而修复5′-剪接位点的膨胀。这一发现为药物设计提供了新的规则，特别是针对那些因异常剪接导致的疾病，如脊髓性肌萎缩症。未来，科学家可以基于这些共同药效团设计出更为高效的小分子药物，用于精确调控RNA剪接。这将为治疗因剪接异常引发的各种疾病提供新的治疗方案。

通过这项研究，科学家不仅揭示了修饰A-1膨胀的5′-剪接位点的多样性，还为合理药物设计提供了清晰的指引。随着研究的深入，我们有望看到更多基于这一机制的新药问世，造福更多患者。

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