在肿瘤代谢研究领域，核苷酸代谢中间产物的功能认知迎来了颠覆性突破。发表于《Molecular Cell》的一项里程碑研究，由中山大学王军舰、苏涛团队及加州大学戴维斯分校陈宏武团队共同主导，首次揭示了尿苷单磷酸（UMP）作为孤儿核受体NR4A1内源性抑制剂的关键角色，确立了其在胃癌进展中的“代谢检查点”地位。

该研究突破了UMP仅作为RNA合成前体的传统认知，证实UMP能够直接结合NR4A1的配体结合域（LBD），充当“关闭开关”，抑制其肿瘤抑制功能，从而维持胃癌细胞的存活与增殖。这一发现阐明了肿瘤细胞如何通过代谢物直接感知核苷酸水平：当嘧啶从头合成通路（DNPB）活跃时，累积的UMP会饱和NR4A1，阻断其抗肿瘤活性。

基于此，研究团队提出了一种创新的“双重打击”策略。通过联合使用DNPB通路抑制剂（如BAY 2402234）降低UMP水平，同时施用NR4A1激动剂（如Csn-B）直接激活NR4A1，可在胃癌模型中引发协同致死效应。该策略有效克服了单一靶向代谢通路时肿瘤通过补救途径复活的耐药瓶颈。

这一成果不仅定义了UMP作为内源性信号分子的新身份，更为胃癌及其它依赖嘧啶代谢的恶性肿瘤提供了极具转化价值的治疗新范式。

如需了解详情，请访问：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.10.030

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