脓毒症是机体对感染产生失调性反应而引发的危及生命的器官功能障碍，已成为全球范围内致死、致残的主要原因。尽管重症医学的进步显著提升了脓毒症患者的短期生存率，但多数存活者仍会并发长期的重症监护后综合征（PICS）。重症监护病房获得性肌无力（ICU-AW）是其核心病症，特指危重症患者因重病本身出现的广泛性骨骼肌无力。危重症早期频发的骨骼肌萎缩会诱发该病，受个体差异影响，25%~80%的重症监护幸存者会罹患该病。该病症会延长患者机械通气与住院时长、升高死亡率，并显著降低患者出院后的生活质量。

骨骼肌量的恢复并不必然伴随肌力的同步复原。研究发现，脓毒症患者即便肌肉量恢复至正常水平，其肌力仍可存在长期受损现象。这表明，除骨骼肌萎缩外，肌肉质量下降等因素也会导致持续性脓毒症后肌无力。脓毒症小鼠模型研究证实，即使无持续性肌萎缩发生，线粒体功能异常仍可引发慢性肌无力，提示线粒体功能障碍是ICU获得性肌无力的潜在核心机制。

脓毒症模型中，骨骼肌形态恢复后，其功能仍持续受损

营养治疗是重症患者救治的核心环节。重症监护临床实践中虽提倡为患者提供个体化能量与蛋白质供给，但具体实施方案尚不明确，且目前暂无针对脓毒症相关性肌无力的特异性营养预防策略。早期活动联合常规营养支持可轻度改善ICU获得性肌无力症状，但针对脓毒症急性期靶向细胞代谢的干预研究仍较为匮乏。本研究通过脓毒症小鼠模型，探究急性期营养干预对肌肉功能的保护作用：结果发现，脓毒症状态下骨骼肌中Sirt3信使RNA（mRNA）表达水平显著下调。SIRT3是线粒体中关键的NAD⁺依赖性去乙酰化酶，可调控呼吸链蛋白的乙酰化状态、维持线粒体氧化磷酸化功能稳定。SIRT3活性降低会引发线粒体蛋白高乙酰化、呼吸链复合体功能受损及三磷酸腺苷（ATP）生成减少。实验证实，脓毒症骨骼肌中复合体I蛋白乙酰化水平显著升高，敲低Sirt3的C2C12细胞存在明显的线粒体呼吸功能障碍。脓毒症急性期补充NAD⁺前体β-烟酰胺单核苷酸（β-NMN），可有效缓解肌无力症状、部分修复线粒体功能，提示补充NAD⁺有望成为防治脓毒症所致肌肉功能损伤的潜在策略。

β-NMN干预可部分挽救C2C12细胞中因Sirt3敲低引发的呼吸功能障碍

为探究脓毒症持续性肌无力的分子机制，本研究对建模第4天的脓毒症小鼠与对照小鼠腓肠肌组织开展转录组测序。主成分分析及聚类分析结果证实，两组小鼠腓肠肌转录组特征存在显著差异（Fig. 1A,B）。与对照组相比，脓毒症小鼠共有1016个基因表达显著上调、933个基因表达显著下调。通路富集分析显示，线粒体代谢、能量稳态、去乙酰化酶信号及氧化磷酸化通路呈显著富集状态。定量验证结果发现，定位于线粒体的Sirt3/4/5基因表达水平均明显降低。其中，SIRT3作为核心线粒体去乙酰化酶，可调控线粒体蛋白乙酰化状态及功能，通路分析结果提示其表达下调可影响多条相关分子通路。综上，脓毒症可重塑骨骼肌基因表达模式、紊乱线粒体能量代谢，而Sirt3是介导该过程中线粒体功能障碍的关键调控因子。

Fig. 1A,B

β-烟酰胺单核苷酸可预防脓毒症恢复期骨骼肌发生功能退行性改变

为探究β-NMN的体内保护作用，本研究于脓毒症造模后第3~12天对小鼠间隔施用β-NMN，并动态检测小鼠体重、骨骼肌量、脂肪量及肌力水平（Fig. 2A）。结果显示，β-NMN干预组与未干预组小鼠的生存率、体重变化趋势、骨骼肌及白色脂肪含量均无显著差异。干预第13天，β-NMN可显著回升脓毒症所致的肌力下降（Fig. 2B）。电镜观察结果显示，β-NMN能显著减少脓毒症小鼠腓肠肌中异常线粒体的比例；而未干预组小鼠线粒体存在膜结构破损、嵴排列紊乱及基质电子密度降低等典型损伤表现。综上，β-NMN可改善脓毒症小鼠骨骼肌线粒体形态异常，进而缓解肌无力症状，且该保护作用不依赖于对肌肉重量的调节。

Fig. 2A

Fig. 2B

本研究证实，幼年脓毒症小鼠即便肌肉量恢复正常，仍会存在持续性肌无力；该功能异常与线粒体病变密切相关，而补充β-烟酰胺单核苷酸（β-NMN）可有效改善此症状。

声明：本网所有转载文章内容为了宣传行业动态所用，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。